Métabolisme

Graisse viscérale

La graisse viscérale, aussi appelée obésité abdominale, est l'accumulation excessive de graisse dans la cavité abdominale et constitue un important prédicteur du risque cardiométabolique. Elle apparaît lorsque le tissu adipeux sous-cutané n'a plus assez de capacité pour stocker de l'énergie supplémentaire (issue de l'alimentation, par exemple) : l'excédent de graisse se dépose alors dans des organes comme le foie, les muscles squelettiques et le cœur^[1].

Cette situation s'accompagne souvent d'une hausse des acides gras libres, d'une hypertriglycéridémie et d'une libération accrue de cytokines pro-inflammatoires, qui contribuent à la résistance à l'insuline et à l'athérosclérose^[2]. Chez Synapse, nous mesurons la graisse viscérale via le rapport entre le tour de taille et la taille.

Les valeurs seuils appliquées chez Synapse sont :

Insuffisance pondérale

Outre l'excès de graisse viscérale, l'insuffisance pondérale a elle aussi une importance métabolique. Chez l'adulte, elle se définit par un IMC <18.5 kg/m²^[66], ^[67], ^[68]. Synapse évalue l'insuffisance pondérale sur la base de l'IMC.

Sa sévérité peut être précisée selon le DSM-5^[67] :

L'insuffisance pondérale traduit souvent un déficit énergétique chronique et s'accompagne non seulement d'un faible pourcentage de masse grasse, mais aussi d'une perte de masse musculaire. Comme le muscle squelettique joue un rôle crucial dans l'absorption du glucose et la sensibilité à l'insuline^[69], une masse musculaire réduite peut nuire au métabolisme. L'insuffisance pondérale augmente aussi le risque de fatigue, de baisse des défenses immunitaires, de dérèglement hormonal et de diminution de la densité osseuse^[70].

Stéatose hépatique (MAFLD)

La stéatose hépatique résulte d'une accumulation de triglycérides dans les hépatocytes et constitue un problème croissant dans nos sociétés modernes. Comme elle est souvent associée à l'obésité et à la résistance à l'insuline, le terme de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est aujourd'hui remplacé par Metabolic Associated Fatty Liver Disease^[6] (MAFLD).

Cet algorithme a été développé pour identifier les patients à risque de stéatose hépatique d'origine métabolique, chez qui des changements de mode de vie ou des examens complémentaires peuvent être utiles. Le risque de stéatose hépatique est déterminé par :

• Des scores composites validés issus de la littérature.
• Des biomarqueurs individuels dont le lien avec la stéatose hépatique est démontré.
• Des facteurs de mode de vie dont la contribution au développement de la stéatose hépatique est établie.

Scores composites

Plusieurs scores composites^[7] offrent une valeur diagnostique additionnelle pour identifier une stéatose hépatique d'origine métabolique. Synapse n'intègre que les scores dont la validité est démontrée et adapte cette sélection aux biomarqueurs disponibles dans l'analyse de sang.

FLI

Le Fatty Liver Index (FLI) est un paramètre ancien et bien validé^[8] pour le dépistage de la stéatose hépatique. Plusieurs études^[9] ont comparé le FLI à différentes techniques d'imagerie, dont le CT-scan et le fibroscan^[10]. C'est donc une méthode accessible et fiable pour évaluer le degré de stéatose hépatique.

FLI = 100 × eˣ / (1 + eˣ)

x =   0.953 × ln(TG)
    + 0.139 × BMI
    + 0.718 × ln(GGT)
    + 0.053 × tour de taille
    − 15.745

et

• TG : triglycérides (mg/dL)
• BMI : indice de masse corporelle (kg/m^2)
• GGT : gamma-glutamyl-transférase (U/L)
• Tour de taille : en centimètres

Plus le score FLI est élevé, plus la probabilité d'une stéatose hépatique est grande. Chez Synapse, les seuils suivants^[11] servent à estimer le risque de stéatose hépatique :

Biomarqueurs individuels

Au-delà des scores composites, des biomarqueurs individuels apportent eux aussi un éclairage sur la santé du foie. Dans ce contexte, l'alanine aminotransférase (ALT), la gamma-glutamyl-transférase (GGT) et l'aspartate aminotransférase (AST) sont des paramètres importants.

ALT (GPT)

L'alanine aminotransférase (ALT), aussi appelée GPT, est une enzyme présente surtout dans les cellules du foie. En cas de lésion ou d'inflammation du foie, davantage d'ALT est libérée dans le sang : des valeurs élevées peuvent donc indiquer une stéatose hépatique ou une autre affection du foie^[14], ^[15].

Chez Synapse, les valeurs seuils suivantes^[15], ^[16], ^[17], ^[18], ^[19], ^[20] ont été retenues pour l'ALT. La limite verte est une valeur fixe ; les zones supérieures suivent la borne supérieure de référence du laboratoire qui a analysé ton sang (la LSN, limite supérieure de la normale).

GGT

La gamma-glutamyl-transférase (GGT) intervient dans le métabolisme du glutathion et est également présente en forte concentration dans le tissu hépatique. Une GGT élevée peut signaler une stéatose hépatique, une anomalie des voies biliaires ou une consommation excessive d'alcool^[14], ^[15], ^[21].

Chez Synapse, les valeurs seuils suivantes^[22], ^[23] ont été retenues. Ici aussi, la limite verte est fixe et les zones supérieures suivent la LSN du laboratoire.

ALP (phosphatase alcaline)

La phosphatase alcaline (ALP) est une enzyme des voies biliaires, du foie et de l'os. Synapse l'affiche avec les facteurs hépatiques sous forme de valeur avec une couleur : verte dans l'intervalle de référence du laboratoire qui a analysé votre sang, jaune au-dessus ou en dessous. L'ALP n'a aucun poids dans le score hépatique.

Facteurs de mode de vie

Au-delà des paramètres biochimiques et cliniques, le mode de vie joue un rôle crucial dans l'apparition et l'évolution de la stéatose hépatique (d'origine métabolique). Synapse intègre donc les facteurs suivants dans l'évaluation du risque :

Alcool

Une consommation excessive d'alcool sollicite le foie, provoque de l'inflammation et augmente la probabilité d'une stéatose hépatique. Même à des quantités modérées, l'alcool peut contribuer à l'accumulation de triglycérides dans le foie^[24].

Alimentation hépatotoxique

Une alimentation riche en graisses saturées, en glucides raffinés et en sucres ajoutés sollicite davantage le foie et favorise l'accumulation de graisse. Adapter son alimentation constitue donc un volet important de la prévention et de la prise en charge de la stéatose hépatique^[25].

Sensibilité à l'insuline

La résistance à l'insuline est souvent associée à l'obésité et augmente le risque de stéatose hépatique^[26], ^[27]. Un mode de vie sain et une bonne gestion du poids améliorent la sensibilité à l'insuline, ce qui bénéficie à la santé du foie.

Risque de fibrose

Lorsque le FLI évoque une stéatose hépatique probable, Synapse estime le risque de fibrose avec le FIB-4 et le score de fibrose NAFLD (NFS). Le stade de fibrose est le meilleur prédicteur de l'évolution : par rapport au stade F0, la mortalité hépatique passe de 9,6 fois au stade F2 à 42 fois en cas de cirrhose^[77]. Les recommandations EASL-EASD-EASO et AASLD commencent par le FIB-4 et complètent un score intermédiaire ou élevé par une mesure de l'élasticité hépatique (élastographie ; <8 kPa reste en première ligne)^[78], ^[75].

La fibrose est réversible : avec une perte de poids d'au moins 10 %, la fibrose a régressé chez 45 % des participants et la stéatohépatite a disparu chez 90 %^[79].

Fibrose hépatique

Chez certains patients atteints de stéatose hépatique d'origine métabolique, une inflammation persistante entraîne l'activation des cellules étoilées du foie et la formation progressive de matrice extracellulaire^[72], ^[75]. Il en résulte une fibrose hépatique, où le tissu hépatique fonctionnel est remplacé par du tissu cicatriciel. Le degré de fibrose est le principal déterminant pronostique des complications hépatiques et d'une mortalité cardiovasculaire accrue.

Chez Synapse, le risque de fibrose hépatique est évalué dès que des signes de stéatose hépatique sont présents. Deux scores non invasifs validés au niveau international sont utilisés^[71], ^[73], ^[74] : l'indice FIB-4 et le MAFLD Fibrosis Score (NFS). Tous deux sont recommandés comme première étape de la stratification du risque en cas de MASLD/MAFLD et ont une valeur prédictive négative élevée pour exclure une fibrose avancée.

Indice FIB-4

L'indice FIB-4^[71], ^[73] est un score non invasif validé qui combine l'âge, les transaminases et le taux de plaquettes pour estimer une fibrose hépatique avancée :

FIB-4 = ( âge (années) × AST (U/L) ) / ( plaquettes (10<sup>9</sup>/L) × √ALT (U/L) )

Un FIB-4 <1.3 a une valeur prédictive négative d'environ 90% pour exclure une fibrose avancée^[73]. Les valeurs supérieures à 2.67 justifient un examen complémentaire par imagerie. Les seuils appliqués chez Synapse sont :

À partir de 65 ans, le seuil bas est de 2,0 au lieu de 1,3, car le FIB-4 surestime la fibrose chez les personnes âgées. À partir de 65 ans, les zones sont donc : risque faible jusqu'à 2,0, risque intermédiaire 2,0-2,67, risque élevé au-delà de 2,67. Le seuil de 2,67 ne change pas.

MAFLD

Le MAFLD Fibrosis Score (NFS)^[71], ^[74], ^[76] est un second score validé qui intègre l'âge, l'IMC, l'homéostasie du glucose, les transaminases, le taux de plaquettes et l'albumine :

NFS =   -1.675
      + 0.037 × âge
      + 0.094 × IMC
      + 1.13 × hyperglycémie à jeun/diabète
      + 0.99 × AST/ALT
      − 0.013 × plaquettes
      − 0.66 × albumine

où hyperglycémie à jeun/diabète = 1 si présent, sinon 0.

Le NFS a une valeur prédictive négative d'environ 88%^[76]. Le seuil bas dépend de l'âge :

Dérèglement métabolique

Le score de dérèglement métabolique repose sur le syndrome métabolique, un ensemble de cinq facteurs de risque cardiométabolique. Lorsque trois de ces facteurs ou plus sont présents, les critères du syndrome métabolique sont remplis et le risque de maladie cardiométabolique est nettement accru^[28], ^[29].

Ces cinq facteurs de risque sont :

Comme la présence de ces facteurs traduit déjà un dérèglement métabolique avancé, Synapse a opté pour une approche plus nuancée dans le score de dérèglement métabolique. Des seuils plus stricts permettent d'intervenir plus finement, avant que le syndrome métabolique ne soit pleinement installé.

Tour de taille

Le tour de taille est une mesure simple pour évaluer l'obésité centrale. Un tour de taille élevé est associé à un risque cardiométabolique plus important. Les seuils utilisés dans la plupart des recommandations sont : >93 cm chez l'homme et >79 cm chez la femme.

Comme ces valeurs standard ne tiennent pas compte de la taille, Synapse a choisi une évaluation plus précise via le rapport tour de taille / taille^[3], ^[4].

Triglycérides

Des triglycérides (TG) élevés peuvent traduire un métabolisme des graisses perturbé et contribuer à l'athérosclérose. Le seuil couramment utilisé pour des triglycérides élevés est >100 mg/dL.

Comme des risques cardiométaboliques accrus ont aussi été décrits à des seuils plus bas^[30], Synapse a retenu les seuils suivants :

Cholestérol HDL

Le cholestérol HDL est connu comme le « bon » cholestérol : il protège la paroi des vaisseaux en ramenant l'excès de cholestérol vers le foie. Un HDL bas peut indiquer un risque cardiovasculaire accru. Les seuils courants sont de 40 mg/dL chez l'homme et 50 mg/dL chez la femme.

Pour détecter un dérèglement métabolique à un stade précoce, Synapse a retenu les seuils suivants :

Pression systolique

Une pression systolique élevée est un important facteur de risque de maladie cardiovasculaire. Dans le syndrome métabolique, le seuil retenu pour la pression systolique est généralement de 130 mmHg.

Pour détecter un dérèglement métabolique à un stade précoce, Synapse a retenu les seuils suivants :

Glucose

Une glycémie à jeun élevée (ou un diabète déjà connu) est un élément central du syndrome métabolique. Le seuil couramment utilisé est de 100 mg/dL.

Pour détecter à temps un dérèglement métabolique, Synapse tient compte non seulement de la glycémie à jeun, mais aussi de la résistance à l'insuline. L'algorithme de résistance à l'insuline est décrit ci-dessous.

Score siMS

Le score siMS exprime la sévérité du syndrome métabolique sous forme d'un seul nombre continu plutôt que d'un verdict oui ou non. Chaque mesure compte par rapport à son propre seuil, ce qui rend visibles les petits changements.

siMS =   2 × (tour de taille / taille)
       + glucose / 100
       + triglycérides / 150
       + pression systolique / 130
       − HDL / 40 (homme) ou HDL / 50 (femme)

Le score n'est affiché que lorsque tous les composants ont été mesurés. Les bandes de couleur dépendent du sexe :

Le score siMS est purement informatif et n'influence pas le score de dérèglement métabolique.

Résistance à l'insuline

La résistance à l'insuline (une sensibilité réduite à l'insuline dans les cellules musculaires, hépatiques et graisseuses) est généralement la première étape repérable d'une homéostasie métabolique perturbée. Ce processus passe souvent inaperçu pendant des années, tout en étant à la base du surpoids, de la stéatose hépatique, du prédiabète et, à terme, du diabète de type 2.

Synapse cartographie la résistance à l'insuline en combinant des biomarqueurs sanguins et des facteurs de mode de vie. Cela permet de mieux estimer aussi bien son apparition précoce que son évolution ultérieure. Selon les valeurs sanguines disponibles, différentes méthodes d'évaluation sont appliquées.

Vue d'ensemble de l'algorithme

La première étape de l'évaluation de l'homéostasie du glucose consiste à situer le patient sur le spectre. L'HbA1c et la glycémie plasmatique à jeun peuvent servir à cela.

Hémoglobine A1C

L'HbA1c (hémoglobine glyquée) reflète la glycémie moyenne des deux à trois mois précédents. Des valeurs supérieures à 6.5% confirment le diagnostic de diabète^[32]. Pour le prédiabète et la résistance à l'insuline, il n'existe malheureusement pas de consensus^[33] et les organisations utilisent des seuils différents.

Par ailleurs, la physiologie des globules rouges évolue avec l'âge : chez les personnes plus âgées^[34], l'HbA1c peut augmenter naturellement, indépendamment de toute hausse de la glycémie. Il est donc important de tenir aussi compte de l'âge dans le choix des seuils d'HbA1c.

Sur cette base, Synapse a retenu les seuils suivants :

Glucose

Si l'HbA1c n'a pas été mesurée, Synapse évalue la résistance à l'insuline à partir de la glycémie plasmatique à jeun. Une glycémie à jeun plus élevée indique que les cellules β du pancréas ne parviennent plus à compenser la baisse de sensibilité à l'insuline.

Des mesures répétées au-dessus de 126 mg/dL confirment le diagnostic de diabète^[32], mais là encore il n'y a pas de consensus sur le seuil correct (100 mg/dL ou 110 mg/dL) pour le prédiabète. Synapse a donc retenu les seuils suivants^[32] :

Biomarqueurs de la résistance à l'insuline

La résistance à l'insuline désigne l'état dans lequel les cellules bêta du pancréas doivent produire davantage d'insuline pour compenser une sensibilité réduite à l'insuline. Bien que cet état joue un rôle crucial dans l'apparition du dérèglement métabolique et du diabète^[35], il reste difficile à mesurer avec précision en pratique clinique.

Le gold standard, le clamp euglycémique (une procédure de laboratoire très précise mais invasive), est trop coûteux et peu praticable en routine : en première ligne, il faut donc se contenter de marqueurs sous-optimaux^[36]. Synapse a choisi les scores composites ci-dessous pour leur base scientifique solide dans la détection de la résistance à l'insuline.

HOMA

L'indice Homeostatic Model Assessment (HOMA)^[37], aussi appelé HOMA-IR, est une méthode mathématique qui estime la sensibilité à l'insuline (HOMA-S) et la fonction des cellules bêta (HOMA-β) à partir de la glycémie et de l'insuline à jeun. Ce modèle a été validé face au clamp euglycémique^[38] et peut signaler une résistance à l'insuline précoce jusqu'à quinze ans^[36] avant qu'une glycémie à jeun élevée n'apparaisse^[39].

HOMA-IR = (glycémie à jeun [mmol/L] × insuline à jeun [mIU/L]) / 22.5
HOMA-β  = (20 × insuline à jeun) / (glycémie à jeun − 3.5), en %
HOMA-S  = 100 % / HOMA-IR

Le HOMA-2^[45] est une variante plus complète du HOMA-IR, non accessible publiquement, qui est généralement plus précise grâce à son modèle non linéaire sous-jacent^[46]. Malgré leurs limites, plusieurs méta-analyses récentes confirment que cet indice est un biomarqueur utile pour la détection précoce de troubles métaboliques et d'autres problèmes de santé^[42], ^[43], ^[44]. Parmi ces limites : l'obligation d'un jeûne strict de plus de douze heures, une forte sensibilité à des facteurs aigus comme le stress, la maladie ou le sommeil, et l'absence de consensus sur les seuils optimaux^[35], ^[40], ^[41].

Si le laboratoire dispose d'une licence HOMA2, Synapse utilise ces valeurs ; sinon, Synapse calcule directement le HOMA-IR. Les seuils suivants^[47], ^[48], ^[49] s'appliquent :

Trig / HDL

Le rapport entre les triglycérides et le cholestérol HDL (rapport Trig/HDL) est un indicateur simple et peu coûteux de la résistance à l'insuline^[51], ^[52]. Lorsque la sensibilité à l'insuline diminue, l'absorption du glucose par les cellules musculaires baisse, ce qui crée un excès de glucose.

Cet excès est transformé dans le foie en triglycérides par lipogenèse de novo. Ceux-ci sont ensuite emballés dans les lipoprotéines VLDL et partiellement transférés dans le sang vers les HDL. La teneur en triglycérides des HDL augmente alors et le taux de cholestérol HDL diminue^[35].

Une hausse des triglycérides combinée à une baisse du cholestérol HDL est un profil lipidique classique et très caractéristique de la résistance à l'insuline. C'est ce qui fait du rapport Trig/HDL un indicateur fiable de résistance à l'insuline.

Chez Synapse, les seuils suivants sont appliqués :

TYG

Outre l'indice HOMA et le rapport triglycérides/HDL, l'indice TyG^[36] est lui aussi souvent cité comme marqueur de substitution de la résistance à l'insuline. Il se calcule à partir des triglycérides et de la glycémie plasmatique à jeun, ce qui le rend relativement peu coûteux et accessible.

TyG = ln( Triglycérides (mg/dL) × Glycémie à jeun (mg/dL) / 2 )

Remarque : la méthode de calcul exacte de l'indice TyG fait débat. Synapse utilise la formule ci-dessus, qui donne des valeurs d'environ 8 à 9. Il n'existe pas de valeur seuil validée au niveau international ; les valeurs varient selon la population et le critère étudié. Synapse applique donc un seul jeu de seuils pour tous, chaque seuil correspondant à un critère différent : un risque croissant de diabète et de maladie cardiovasculaire à partir d'environ 8.4^[83], ^[84], ^[85], le syndrome métabolique à partir de 8.75^[53], et un risque croissant de maladie cardiovasculaire et de mortalité autour de 9.1^[86], ^[87], ^[88]. Les seuils optimaux sont environ 0.2 plus élevés chez les hommes que chez les femmes^[83] ; comme l'indice TyG est toujours évalué avec les autres marqueurs, Synapse n'utilise pas de seuils distincts selon le sexe.

Tour de taille

Un indicateur important de la résistance à l'insuline (RI) est la quantité de graisse viscérale, qui s'évalue simplement via le tour de taille. Cette méthode est non invasive, peu coûteuse et facile à appliquer au quotidien. Pour tenir compte aussi de la taille, Synapse a choisi le rapport tour de taille / taille, un paramètre fortement associé au développement de la RI et au risque de diabète^[54].

Chez Synapse, nous appliquons les valeurs seuils suivantes pour le tour de taille^[4], ^[5] :

Facteurs de mode de vie

La résistance à l'insuline se développe souvent à la suite d'un mode de vie peu sain. Pour évaluer non seulement le degré actuel de résistance à l'insuline mais aussi le risque futur, Synapse intègre une série de paramètres de mode de vie dans l'évaluation. Cela donne une image plus complète de la résistance à l'insuline actuelle et de son évolution possible.

Tabac

Le tabac réduit directement la sensibilité à l'insuline^[55] et amplifie aussi les processus inflammatoires chroniques. Fumer longtemps contribue en outre à des concentrations plasmatiques élevées d'acides gras libres (AGL). Les hépatocytes et les adipocytes transforment ces AGL en triglycérides, ce qui favorise encore la résistance à l'insuline^[56], ^[57].

Activité physique

Comme la résistance à l'insuline se développe en grande partie dans les cellules musculaires, l'activité physique est essentielle pour la prévenir et la maîtriser. Rester assis longtemps peut faire apparaître une résistance à l'insuline même à un jeune âge, comme le montrent des recherches menées chez des personnes minces d'une vingtaine d'années^[35], ^[58].

Chez Synapse, nous évaluons donc différentes formes d'activité physique : la musculation^[59], l'endurance en zone 2^[60], l'effort intense en zone 5^[61], la marche^[62] et le degré de sédentarité^[58]. Chacune de ces formes d'activité contribue de manière démontrée à la prévention et à la prise en charge de la résistance à l'insuline.

Alimentation perturbatrice d'insuline

Une alimentation déséquilibrée est un facteur important dans le développement de la résistance à l'insuline. Les glucides à digestion rapide, les aliments transformés, un apport insuffisant en fibres et des horaires de repas irréguliers sont particulièrement associés à de fortes fluctuations glycémiques et à l'apparition d'une résistance à l'insuline^[63], ^[64], ^[65].

Risque de diabète (FINDRISC)

Le FINDRISC estime le risque de diabète de type 2 dans les dix ans. Il a été développé dans une étude de population finlandaise et prédit le diabète sans test de laboratoire, avec une sensibilité de 78 à 81 % et une spécificité de 76 à 77 %^[80]. Synapse utilise une version qui combine âge, IMC, traitement antihypertenseur, glycémie élevée antérieure, sexe, triglycérides et diabète dans la famille, et complète la question sur une glycémie élevée antérieure par la glycémie à jeun et l'HbA1c du laboratoire. La couleur suit les tranches classiques du FINDRISC (proposition du 25 septembre 2026, backend encore à adapter).

L'hygiène de vie fonctionne : dans la Diabetes Prevention Study finlandaise, l'incidence du diabète en cas d'intolérance au glucose a baissé de 58 %^[81], dans le DPP américain également de 58 %, contre 31 % avec la metformine^[82].

Développé et vérifié avec le conseil consultatif médical de Synapse.

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