Stofwisseling

Visceraal vet

Visceraal vet, ook wel abdominale obesitas genoemd, is de overmatige vetopslag in de buikholte en vormt een belangrijke voorspeller van het cardiometabole risico. Het ontstaat wanneer subcutaan vetweefsel onvoldoende capaciteit heeft om extra energie (uit bijvoorbeeld voeding) op te slaan, waardoor overtollig vet zich ophoopt in onder andere de lever, skeletspieren en het hart[1].

Deze situatie gaat vaak gepaard met een toename van vrije vetzuren, hypertriglyceridemie en een verhoogde afgifte van pro-inflammatoire cytokinen, wat bijdraagt aan insulineresistentie en atherosclerose[2]. Binnen Synapse meten we de hoeveelheid visceraal vet via de verhouding tussen buikomtrek en lichaamslengte.

De cut-off waarden die we bij Synapse hanteren zijn de volgende:

Leversteatose (MAFLD)

Leversteatose kan ontstaan door een opeenhoping van triglyceriden in de hepatocyten en vormt een groeiend probleem binnen de samenleving. Omdat leversteatose vaak in verband wordt gebracht met obesitas en insuline resistentie wordt de term NonAlcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) tegenwoordig vervangen door Metabolic Associated Fatty Liver Disease [6] (MAFLD).

Dit algoritme is ontwikkeld om patiënten te identificeren die risico lopen op metabool geassocieerde leversteatose, en bij wie leefstijlinterventies of aanvullende technische onderzoeken aangewezen kunnen zijn. Het risico op leversteatose wordt bepaald door:

• Gevalideerde geaggregeerde scores uit de literatuur.
• Individuele biomerkers die aantoonbaar in verband staan met leververvetting.
• Leefstijlfactoren waarvan bewezen is dat ze bijdragen aan het ontstaan van leversteatose.

Geaggregeerde scores

Er zijn diverse geaggregeerde scores[7] beschreven die een diagnostische meerwaarde bieden bij het vaststellen van metabolisch geassocieerde leververvetting. Synapse integreert uitsluitend scores met bewezen validiteit en stemt de keuze af op de beschikbare biomerkers uit het bloedonderzoek.

FLI

De Fatty Liver Index (FLI) is een al lang gebruikte, goed gevalideerde parameter[8] voor het screenen op leververvetting. Meerder studies[9] hebben de FLI getoetst aan verschillende beeldvormende technieken, waaronder CT- en fibroscans[10]. Hierdoor is het een toegankelijke en betrouwbare methode om de mate van leversteatose te evalueren.

• TG: Triglyceriden (mg/dL)
• BMI: Body Mass Index (kg/m^2)
• GGT: Gamma-glutamyltransferase (U/L)
• Buikomtrek: in centimeters

Een hogere FLI-score duidt op een grotere kans op leversteatose. Binnen Synapse hanteren we de volgende grenswaarden[11] om het risico op leververvetting in te schatten:

K-NAFLD risk score

Net als de Fatty Liver Index (FLI) is de K-NAFLD risk score gevalideerd ten opzichte van de FibroScan10, waardoor ze een eenvoudige, niet-invasieve manier biedt om leververvetting (NAFLD) te detecteren via routinematige bloedwaarden en demografische gegevens. Oorspronkelijk ontwikkeld in Korea, is deze score inmiddels ook gevalideerd in andere populaties[10, 12] , wat het tot een laagdrempelige aanvulling op bestaande scoringssystemen maakt.

• Sex: geslacht (2 voor vrouw, 1 voor man)
• WC: buikomtrek (cm)
• SBP: systolische bloeddruk (mmHg)
• FSG: nuchtere bloedglucose (mg/dL)
• TG: triglyceriden (mg/dL)
• ALT: alanine aminotransferase (GPT, U/L)

Een hogere k-NAFLD score wijst op een grotere kans op leversteatose. Bij Synapse hanteren we de volgende drempelwaarden[13] om het risico op leververvetting in te schatten

Individuele biomerkers

Naast de geaggregeerde scores die worden gebruikt om het risico op leververvetting te bepalen, kunnen ook individuele biomarkers extra inzicht geven in de levergezondheid. In dit kader vormen Alanine-aminotransferase (ALT), Gamma-glutamyltransferase (GGT) en Aspartaat-aminotransferase (AST) belangrijke parameters.

ALT (GPT)

Alanineaminotransferase (ALT), ook wel GPT genoemd, is een enzym dat voornamelijk in levercellen voorkomt. Bij leverbeschadiging of leverontsteking komt er extra ALT vrij in de bloedbaan, waardoor verhoogde waarden een aanwijzing kunnen zijn voor leververvetting of andere leveraandoeningen[14, 15] .

Bij Synapse hebben we besloten om de volgende afkapwaardes[15, 16, 17, 18, 19, 20] voor ALT te hanteren:

GGT

Gamma-glutamyltransferase (GGT) speelt een rol in de glutathionstofwisseling en komt eveneens in hoge concentraties voor in leverweefsel. Een stijging van GGT kan wijzen op leversteatose, galwegafwijkingen of overmatig alcoholgebruik[14, 15, 21] .

Bij Synapse hebben we besloten om de volgende afkapwaardes[22, 23] hanteren:

Levensstijl factoren

Naast de biochemische en klinische parameters speelt ook de levensstijl een cruciale rol bij de ontwikkeling en voortgang van (metabool geassocieerde) leververvetting. Synapse neemt daarom de volgende factoren mee in de risicobeoordeling:

Alcohol

Overmatig alcoholgebruik kan leiden tot leverbelasting, ontsteking en een verhoogde kans op leversteatose. Zelfs bij een matige consumptie kan alcohol bijdragen aan een opstapeling van triglyceriden in de lever[24].

Leverbelastende voeding

Een voedingspatroon met veel verzadigde vetten, geraffineerde koolhydraten en toegevoegde suikers kan de lever extra belasten en de vetopstapeling bevorderen. Aanpassingen in de voeding vormen daarom een belangrijk onderdeel van de preventie en aanpak van leververvetting[25].

Insulinegevoeligheid

Insulineresistentie gaat vaak samen met obesitas en verhoogt het risico op leververvetting [26, 27] . Door een gezonde leefstijl en gewichtsbeheersing kan de insulinegevoeligheid verbeteren, wat een positief effect heeft op de levergezondheid.

Metabole verstoring

De score metabole verstoring is gebaseerd op het metabool syndroom, een cluster van vijf cardiometabole risicofactoren. Indien drie of meer van deze risicofactoren aanwezig zijn wordt voldaan aan de definitie van het metabool syndroom en is er een duidelijk verhoogd risico op cardiometabole problematiek[28, 29] .

Tot deze vijf risico factoren behoren:

Omdat de aanwezigheid van deze risicofactoren duidt op een reeds gevorderde metabole ontregeling, heeft Synapse met de score voor metabole verstoring gekozen voor een meer genuanceerde benadering. Door strengere cut-offs te hanteren kunnen we gerichter ingrijpen, nog voordat het metabool syndroom zich volledig ontwikkelt.

Buikomtrek

Buikomtrek is een eenvoudige maat om centrale obesitas te beoordelen. Een verhoogde buikomtrek is geassocieerd met een hoger cardio metabool risico. De in veel richtlijnen gehanteerde cut-off-waarden zijn: > 93 cm voor mannen en > 79 cm voor vrouwen.

Omdat er bij deze standaardwaarden geen rekening is gehouden met lengte is bij Synapse besloten om een nauwkeurige inschatting te door te kijken naar de buikomtrek/lengte verhouding[3, 4] .

Triglyceriden

Verhoogde triglyceriden (TG) kunnen wijzen op een verstoord vetmetabolisme en dragen bij aan atherosclerose. De cut-off-waarde voor verhoogde triglyceriden is doorgaans > 150 mg/dL (1.7 mmol/L).

Omdat er ook bij lagere cut-off waardes30 al verhoogde cardiometabole risico’s beschreven zijn, is er bij Synapse gekozen om de volgende grenswaardes te hanteren:

HDL cholesterol

HDL-cholesterol staat bekend als 'goede' cholesterol en beschermt de vaatwand door overtollig cholesterol naar de lever te transporteren. Een lage HDL-waarde kan duiden op een verhoogd cardiovasculair risico. De cut-off-waarden zijn vaak 40 mg/dL voor mannen en 50 mg/dL voor vrouwen.

Om metabole verstoring vroegtijdig op te sporen heeft Synapse besloten om de volgende cut-offs te hanteren:

Bovendruk

Een verhoogde systolische bloeddruk (bovendruk) is een belangrijke risicofactor voor harten vaatziekten. Binnen het metabool syndroom worden doorgaans de cutoff 130 mmHg gehanteerd voor bovendruk.

Om metabole verstoring vroegtijdig op te sporen heeft Synapse besloten om de volgende cut-offs te hanteren:

Glucose

Een verhoogde nuchtere bloedglucose (of al aanwezige diabetes) vormt een kerncomponent van het metabool syndroom. Als cut-off-waarde wordt vaak aangehouden 100 mg/dL (5.6 mmol/L).

Om metabole verstoring op tijd te herkennen, heeft Synapse besloten om niet alleen de nuchtere glucose, maar eveneens insuline resistentie mee in rekening te brengen. Het algoritme voor insuline resistentie wordt hieronder beschreven.

Insuline resistentie

Insulineresistentie (= een verminderde gevoeligheid voor insuline in spier-, lever- en vetcellen) is doorgaans de eerste herkenbare stap in een verstoorde metabole homeostase. Vaak blijft dit proces jarenlang onopgemerkt, terwijl het aan de basis ligt van het ontstaan van overgewicht, leversteatose, prediabetes, en uiteindelijk diabetes type 2.

Synapse brengt insulineresistentie in kaart door bloedbiomerkers en leefstijlfactoren te combineren. Zo kunnen we zowel het vroege ontstaan als de latere progressie beter inschatten. Afhankelijk van welke bloedwaarden beschikbaar zijn, worden hierbij verschillende evaluatiemethoden gehanteerd.

Toelichting algoritme

De eerste stap in de evaluatie van patiënten hun glucose homeostase is een inschatting maken waar ze zich bevinden op het spectrum. Hiervoor kan gebruik gemaakt worden van de Hb1Ac en van de nuchtere plasma glucose concentratie.

Hemoglobine A1C

HbA1c (geglyceerd hemoglobine) weerspiegelt de gemiddelde bloedsuikerconcentratie van de voorbije twee tot drie maanden. Waarden boven 6,5% bevestigen de diagnose van diabetes[32]. Voor prediabetes en insuline resistentie is er spijtig genoeg geen consensus[33] en worden door verschillende organisaties verschillende grenswaarden gehanteerd.

Bovendien verandert de fysiologie van rode bloedcellen met de leeftijd, waardoor HbA1c-waarden bij ouderen[34] op natuurlijke wijze kunnen stijgen, onafhankelijk van eventuele toegenomen bloedsuikerspiegels. Hierdoor is het belangrijk om bij het kiezen van de Hb1Ac grenswaarden eveneens rekening te houden met leeftijd.

Afgaande op bovenstaande informatie heeft Synapse besloten om de volgende grenswaarden te hanteren:

Glucose

Als HbA1c niet gemeten is, beoordeelt Synapse de insulineresistentie aan de hand van de nuchtere plasmaglucose. Een hogere nuchtere glucoseconcentratie wijst erop dat de β-cellen van de pancreas niet langer kunnen compenseren voor de verminderde insulinegevoeligheid.

Herhaalde metingen boven 126 mg/dL bevestiging de diagnose diabetes[32], maar opnieuw bestaat er geen concensus over de juiste afkapwaarde (100 mg/dL of 110 mg/dL) voor prediabetes. Daarom heeft Synapse besloten om de volgende grenswaarden[32] te hanteren:

Biomerkers voor insuline resistentie

Insuline resistentie beschrijft de toestand waarbij de bètacellen van de pancreas extra insuline moeten produceren om een verminderde insulinegevoeligheid te compenseren. Hoewel deze aandoening een cruciale rol speelt bij het ontstaan van metabole ontregeling en diabetes[35], is het in de klinische praktijk lastig om insulineresistentie nauwkeurig vast te stellen.

De gouden standaard, de euglycemische clamp, is immers te invasief en duur voor routinematig gebruik, waardoor in de eerste lijn noodgedwongen suboptimale markers ingezet moeten worden[36]. Synapse heeft gekozen om gebruik te maken van onderstaande geagregeerde scores wegens hun goed beschreven wetenschappelijke basis voor het aantonen van insuline resistentie.

Homa

De Homeostatic Model Assessment (HOMA)-index[37], ook wel HOMA-IR genoemd, is een wiskundige methode die via nuchtere glucose- en insulinewaarden de insulinegevoeligheid (HOMA-S) en bètacelfunctie (HOMA-β) inschat. Dit model is gevalideerd tegen de euglycemische clamp[38] en kan al vijftien jaar[36] vóór een verhoogde nuchtere glycemie wijzen op beginnende insulineresistentie[39].

• HOMA-IR = (fasting glucose [mmol/L]) × fasting insulin [mIU/L]/22.5)
• HOMA-β = (20% x fasting insuline) / (fasting glucose − 3.5)
• HOMA-S = 100% / HOMA-IR

Opmerking: HOMA-2[45] is een uitgebreider en niet publiek toegankelijke variant van de HOMA-IR, die dankzij het achterliggende niet-lineaire model doorgaans nauwkeuriger is[46]. Hoewel HOMA-IR en HOMA-2 hun beperkingen kennen, bevestigen meerdere recente meta-analyses dat deze index een bruikbare biomerker is om vroegtijdig metabole stoornissen en andere gezondheidsproblemen op te sporen[42, 43, 44] . De beperkingen bestaan onder andere uit de noodzaak om strikt nuchter te zijn voor meer dan twaalf uur, de uitgesproken gevoeligheid voor acute factoren zoals stress, ziekte of slaap, en het ontbreken van concensus over de optimale afkapwaarden[35, 40, 41] .

Als het labo een licentie heeft voor HOMA2, gebruikt Synapse deze waarden; anders berekent Synapse zelf de HOMA-IR. De volgende drempelwaarden[47, 48, 49] zijn van toepassing:

Triglyceriden / HDL

De verhouding tussen triglyceriden en HDL-cholesterol (Trig/HDL-ratio) geldt als een eenvoudige en kosteneffectieve indicator voor insulineresistentie[51, 52] . Bij verminderde insulinegevoeligheid neemt de opname van glucose in spiercellen af, waardoor een overschot aan glucose ontstaat.

Dit overschot wordt in de lever via de novo lipogenese omgezet in triglyceriden, die nadien worden verpakt in VLDL-lipoproteïne en vervolgens in het bloed deels worden overgedragen naar HDL. Hierdoor stijgt de hoeveelheid triglyceride in HDL en daalt het HDL-cholesterol niveau[35].

Een toename van triglyceride en een daling van HDL-cholesterol is een pathognomonisch lipidenprofiel voor iemand met insuline resistentie. Dit verklaart waarom de Trig/HDL-ratio een betrouwbare aanwijzing is voor insulineresistentie.

Binnen Synapse hanteert men de volgende drempelwaarden:

TYG

Naast de HOMA-index en de triglyceride/HDL-ratio wordt ook de TyG-index[36] veelvuldig genoemd als surrogaatmarker voor insulineresistentie. Deze index wordt berekend met nuchtere triglyceriden- en plasmaglucosewaarden en is hierdoor relatief goedkoop en laagdrempelig.

Opmerking: Er bestaat discussie over de precieze berekeningsmethode voor de Tyg index. Synapse kiest voor de bovenstaande formule, met cut-off waarden[53]

Buikomtrek

Een belangrijke aanwijzing voor insulineresistentie (IR) is de hoeveelheid visceraal vet, dat eenvoudig kan worden beoordeeld via de buikomtrek. Deze methode is niet-invasief, goedkoop en makkelijk toe te passen in de dagelijkse praktijk. Om ook de lengte mee in rekening te brengen heeft Synapse besloten om gebruik te maken van de buikomtrek tov de lengte, een parameter die sterk samenhangt met het ontstaan van IR en het risico op het ontwikkelen van diabetes[54].

Bij Synapse hanteren we de volgende cut-off waarden voor buikomtrek[4, 5] :

Levensstijl factoren

Insulineresistentie ontstaat in veel gevallen door een ongezonde levensstijl. Om niet alleen de huidige mate van insulineresistentie te beoordelen, maar ook het toekomstige risico in te schatten, integreert Synapse diverse levensstijlparameters in de evaluatie. Hierdoor krijgen we een completer beeld van zowel de huidige als de potentiële toekomstige insulineresistentie.

Roken

Roken verlaagt niet alleen rechtstreeks de insulinegevoeligheid[55], maar versterkt ook nog chronische ontstekingsprocessen. Bovendien zal langdurig roken bijdragen aan een verhoogde plasmaconcentraties van vrije vetzuren (FFA). Hepatocyten en adiopcyten zullen deze FFA omzetten naar triglyceriden, wat de insulineresistentie verder in de hand werkt[56, 57] .

Beweging

Omdat insulineresistentie grotendeels in de spiercellen ontstaat, is lichamelijke activiteit essentieel voor zowel het voorkomen als het behandelen van deze aandoening. Langdurig zitten kan ertoe leiden dat insulineresistentie zich zelfs al op jonge leeftijd ontwikkelt, zoals onderzoek bij slanke twintigers aantoont[35, 58] .

Bij Synapse beoordelen we daarom verschillende vormen van lichaamsactiviteit: Krachttraining[59], duurtraining in zone 2[60], intensieve inspanning in zone 5[61], wandelen[62] en de mate van sedentariteit[58]. Elk van deze beweegvormen draagt aantoonbaar bij aan de preventie en aanpak van insulineresistentie.

Insulineverstorende voeding

Een ongezond voedingspatroon is een belangrijke factor in het ontstaan van insuline resistentie. Vooral (snelle) koolhydraten, bewerkte voeding, een gebrek aan vezels en een verstoorde eet timing zijn in verband gebracht met sterke glycemie schommelingen en het ontstaan van insuline resistentie[63, 64, 65] .

Schildklier

Hoewel klein van formaat, heeft de schildklier een grote invloed op onze stofwisseling[66]. Met de productie van de hormonen thyroxine (T4) en trijodothyronine (T3) reguleert ze essentiële processen zoals energieverbruik, groei en warmteproductie. Afwijkingen in de schildklier, zelfs als ze subklinische zijn, hebben een significant effect op de gezondheid van ons metabolisme[67, 68, 69] .

TSH

TSH, ofwel thyroid-stimulerend hormoon, wordt geproduceerd door de hypofyse in de hersenen en reguleert de productie van schildklierhormonen (T4 en T3). Een afwijkende TSH-waarde kan duiden op een onder- of overactieve schildklier en heeft daarmee directe gevolgen voor het metabolisme.

Binnen Synapse worden de volgende afkapwaarden[70, 71] gehanteerd voor TSH:

FT4

T4 (thyroxine) is het voornaamste hormoon dat door de schildklier wordt aangemaakt. Een gedeelte van T4 wordt in het lichaam omgezet in T3, de biologisch actievere vorm. Omdat T4 een direct inzicht geeft in de schildklierfunctie en daarmee in het metabolisme, is het een essentiële biomerker voor het vroegtijdig opsporen van hypo- of hyperthyreoïdie.

Binnen Synapse hanteren we de volgende afkapwaarden[70] voor T4:

TSHT4

De TSH/T4-ratio verenigt twee belangrijke schildkliermarkers in één parameter, waardoor subtielere afwijkingen in de schildklierfunctie beter worden opgespoord. Door de TSH-waarde te delen door de T4-waarde en dit te vermenigvuldigen met 100, ontstaat een getal dat extra inzicht geeft in zowel subklinische als duidelijke hypo- of hyperthyreoïdie[70].

Binnen Synapse hanteren we hiervoor de volgende afkapwaarden:

Referenties

1. Tchernof, A. & Després, J.-P. Pathophysiology of Human Visceral Obesity: An Update. Physiol Rev 93, 359–404 (2013)
2. Neeland, I. J. et al. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement. Lancet Diabetes Endocrinol 7, 715–725 (2019)
3. Ashwell, M. Charts Based on Body Mass Index and Waist-to-Height Ratio to Assess the Health Risks of Obesity: A Review. The Open Obesity Journal vol. 3 (2011)
4. Browning, L. M., Hsieh, S. D. & Ashwell, M. A systematic review of waist-to-height ratio as a screening tool for the prediction of cardiovascular disease and diabetes: 05 could be a suitable global boundary value. Nutrition Research Reviews vol. 23 247– 269 Preprint at https://doi.org/10.1017/S0954422410000144 (2010)
5. Ezzatvar, Y., Izquierdo, M., Ramírez‐Vélez, R., del Pozo Cruz, B. & García‐Hermoso, A. Accuracy of different cutoffs of the waist‐to‐height ratio as a screening tool for cardiometabolic risk in children and adolescents: A systematic review and meta-analysis of diagnostic test accuracy studies. Obesity Reviews 23, (2022)
6. Eslam, M. et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. Journal of Hepatology vol. 73 202–209 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.03.039 (2020)
7. Ahn, S. B. Noninvasive serum biomarkers for liver steatosis in nonalcoholic fatty liver disease: Current and fu-ture developments. Clinical and Molecular Hepatology vol. 29 S150–S156 Preprint at https://doi.org/10.3350/cmh.2022.0362 (2023)
8. Zhang, R. et al. Fatty liver index as an independent predictor of all-cause and diseasespecific mortality. Eur J Gastroenterol Hepatol 36, 1453–1463 (2024)
9. Bedogni, G. et al. The fatty liver index: A simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol 6, (2006)
10. Jeong, S. et al. Validity of fatty liver prediction scores for diagnosis of fatty liver by Fibroscan. Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International 23, 353–360 (2024)
11. Biciusca, T. et al. The Role of the Fatty Liver Index (FLI) in the Management of NonAlcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review. Diagnostics vol. 13 Preprint at https://doi.org/10.3390/diagnostics13213316 (2023)
12. Ahn, S. B. Noninvasive serum biomarkers for liver steatosis in nonalcoholic fatty liver disease: Current and fu-ture developments. Clinical and Molecular Hepatology vol. 29 S150–S156 Preprint at https://doi.org/10.3350/cmh.2022.0362 (2023)
13. Jeong, S. et al. Development of a simple nonalcoholic fatty liver disease scoring system indicative of metabolic risks and insulin resistance. Ann Transl Med 8, 1414–1414 (2020)
14. Zhu, J. et al. Validation of Simple Indexes for Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Western China: A Retrospective Cross-Sectional Study. vol. 65 (2018)
15. Sanyal, D. et al. Profile of liver enzymes in non-alcoholic fatty liver disease in patients with impaired glucose tolerance and newly detected untreated type 2 diabetes. Indian J Endocrinol Metab 19, 597–601 (2015)
16. Castera, L. et al. High Prevalence of NASH and Advanced Fibrosis in Type 2 Diabetes: A Prospective Study of 330 Outpatients Undergoing Liver Biopsies for Elevated ALT, Using a Low Threshold. Diabetes Care 46, 1354–1362 (2023)
17. Watt, J. et al. Non-alcoholic fatty liver disease—A pilot study investigating early inflammatory and fibrotic biomarkers of NAFLD with alcoholic liver disease. Front Physiol 13, (2022)
18. Chen, J.-F. et al. Cumulative effects of excess high-normal alanine aminotransferase levels in relation to new-onset metabolic dysfunction-associated fatty liver disease in China. World J Gastroenterol 30, 1346–1357 (2024)
19. Lee, J. et al. Optimal ALT threshold for the automated diagnosis of MASLD: A population-based study using iLFT. Ann Hepatol 29, 101280 (2024)
20. Martínez-Montoro, J. I. et al. Triglyceride to HDL Cholesterol Ratio for the Identification of MASLD in Obesity: A Liver Biopsy-Based Case-Control Study. Nutrients 16, 1310 (2024)
21. Wu, L., Zhang, M., Hu, H. & Wan, Q. Elevated gamma-glutamyl transferase has a non-linear association with incident non-alcoholic fatty liver disease in the non-obese Chinese population: a secondary retrospective study. Lipids Health Dis 20, (2021)
22. Ruttmann, E. et al. γ-Glutamyltransferase as a Risk Factor for Cardiovascular Disease Mortality. Circulation 112, 2130–2137 (2005)
23. Cho, E. J. et al. Gamma-glutamyl transferase and risk of all-cause and disease-specific mortality: a nationwide cohort study. Sci Rep 13, 1751 (2023)
24. Amonker, S., Houshmand, A., Hinkson, A., Rowe, I. & Parker, R. Prevalence of alcohol-associated liver disease: a systematic review and meta-analysis. Hepatol Commun 7, (2023)
25. Tsompanaki, E. et al. Systematic Review and Meta-analysis: The Role of Diet in the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology vol. 21 1462-1474.e24 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.cgh.2021.11.026 (2023)
26. Mehta, M., Shah, J. & Joshi, U. Understanding Insulin Resistance in NAFLD: A Systematic Review and Meta-Analysis Focused on HOMA-IR in South Asians. Cureus (2024) doi:10.7759/cureus.70768
27. Muzurović, E., Mikhailidis, D. P. & Mantzoros, C. Non-alcoholic fatty liver disease, insulin resistance, metabolic syndrome and their association with vascular risk. Metabolism 119, 154770 (2021)
28. Li, W. et al. Association Between Metabolic Syndrome and Mortality: Prospective Cohort Study. JMIR Public Health Surveill 9, (2023)
29. Hui, W. S., Liu, Z. & Ho, S. C. Metabolic syndrome and all-cause mortality: a metaanalysis of prospective cohort studies. Eur J Epidemiol 25, 375–384 (2010)
30. Tikhonoff, V. et al. PROGNOSTIC VALUE AND RELATIVE CUT-OFFS OF TRIGLYCERIDES PREDICTING CARDIOVASCULAR OUTCOME IN A LARGE REGIONAL-BASED ITALIAN DATABASE. Preprint at https://doi.org/10.1101/2023.06.23.23291840 (2023)
31. Whelton, P. K. et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 71, e127–e248 (2018)
32. ElSayed, N. A. et al. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes—2025. Diabetes Care 48, S27–S49 (2025)
33. Kim, S. H. Reframing prediabetes: A call for better risk stratification and intervention. J Intern Med 295, 735–747 (2024)
34. van Herpt, T. T. W. et al. Lifetime risk to progress from pre-diabetes to type 2 diabetes among women and men: comparison between American Diabetes Association and World Health Organization diagnostic criteria. BMJ Open Diabetes Res Care 8, e001529 (2020)
35. Petersen, M. C. & Shulman, G. I. Mechanisms of Insulin Action and Insulin Resistance. Physiol Rev 98, 2133–2223 (2018)
36. Sasaki, N., Ueno, Y. & Higashi, Y. Indicators of insulin resistance in clinical practice. Hypertension Research Preprint at https://doi.org/10.1038/s41440-023-01566-7 (2024)
37. Matthews, D. R. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and ?-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28, 412–419 (1985)
38. Katsuki, A. et al. Homeostasis Model Assessment Is a Reliable Indicator of Insulin Resistance During Follow-up of Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 24, 362–365 (2001)
39. Tabák, A. G. et al. Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study. The Lancet 373, 2215–2221 (2009)
40. Wallace, T. M., Levy, J. C. & Matthews, D. R. Use and Abuse of HOMA Modeling. http://diabetesjournals.org/care/article-pdf/27/6/1487/645883/zdc00604001487.pdf (2004)
41. Song, Y. S., Hwang, Y.-C., Ahn, H.-Y. & Park, C.-Y. Comparison of the Usefulness of the Updated Homeostasis Model Assessment (HOMA2) with the Original HOMA1 in the Prediction of Type 2 Diabetes Mellitus in Koreans. Diabetes Metab J 40, 318 (2016)
42. Lee, J., Kim, M., Jang, J.-Y. & Oh, C.-M. Assessment HOMA as a predictor for new onset diabetes mellitus and diabetic complications in non-diabetic adults: a KoGES prospective cohort study. Clin Diabetes Endocrinol 9, 7 (2023)
43. Sondrup, N. et al. Effects of sleep manipulation on markers of insulin sensitivity: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Medicine Reviews vol. 62 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.smrv.2022.101594 (2022)
44. Mehta, M., Shah, J. & Joshi, U. Understanding Insulin Resistance in NAFLD: A Systematic Review and Meta-Analysis Focused on HOMA-IR in South Asians. Cureus (2024) doi:10.7759/cureus.70768
45. González-González, J. G. et al. HOMA-IR as a predictor of Health Outcomes in Patients with Metabolic Risk Factors: A Systematic Review and Meta-analysis. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 29, 547–564 (2022)
46. González-González, J. G. et al. HOMA-IR as a predictor of Health Outcomes in Patients with Metabolic Risk Factors: A Systematic Review and Meta-analysis. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 29, 547–564 (2022)
47. Tang, Q., Li, X., Song, P. & Xu, L. Optimal cut-off values for the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) and pre-diabetes screening: Developments in research and prospects for the future. Drug discoveries & therapeutics vol. 9 380–385 Preprint at https://doi.org/10.5582/ddt.2015.01207 (2015)
48. Medisch Labo Medina. HOMA 2-index: Vroegtijdige detectie van metabole aandoeningen. https://www.medina.be/nl/homa-2-index-vroegtijdige-detectie-vanmetabole- aandoeningen/#:~:text=Omdat%20de%20gevoeligheid%20van%20de,1%2C4%20wel %20al%20positief. (2022)
49. Lee, C. H. et al. Optimal cut-offs of homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) to identify dysglycemia and type 2 diabetes mellitus: A15-year prospective study in Chinese. PLoS One 11, (2016)
50. Geloneze, B. et al. HOMA1-IR and HOMA2-IR indexes in identifying insulin resistance and metabolic syndrome: Brazilian Metabolic Syndrome Study (BRAMS). Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia 53, 281–287 (2009)
51. Baneu, P. et al. The Triglyceride/HDL Ratio as a Surrogate Biomarker for Insulin Resistance. Biomedicines vol. 12 Preprint at https://doi.org/10.3390/biomedicines12071493 (2024)
52. Chauhan, A., Singhal, A. & Goyal, P. TG/HDL Ratio. J Family Med Prim Care 10, 3700–3705 (2021)
53. Wan, H., Cao, H. & Ning, P. Superiority of the triglyceride glucose index over the homeostasis model in predicting metabolic syndrome based on NHANES data analysis. Sci Rep 14, 15499 (2024)
54. Jamar, G. et al. Evaluation of waist-to-height ratio as a predictor of insulin resistance in non-diabetic obese individuals. A cross-sectional study. Sao Paulo Medical Journal 135, 462–468 (2017)
55. Bergman, B. C. et al. Novel and Reversible Mechanisms of Smoking-Induced Insulin Resistance in Humans. Diabetes 61, 3156–3166 (2012)
56. Zhang, C.-X., Guo, L.-K., Qin, Y.-M. & Li, G.-Y. Association of polymorphisms of adiponectin gene promoter-11377C/G, glutathione peroxidase-1 gene C594T, and cigarette smoking in nonalcoholic fatty liver disease. Journal of the Chinese Medical Association 79, 195–204 (2016)
57. Akhavan Rezayat, A. et al. Association between smoking and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. SAGE Open Med 6, (2018)
58. Hamburg, N. M. et al. Physical inactivity rapidly induces insulin resistance and microvascular dysfunction in healthy volunteers. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27, 2650–2656 (2007)
59. Boyer, W. et al. The role of resistance training in influencing insulin resistance among adults living with obesity/overweight without diabetes: A systematic review and metaanalysis. Obes Res Clin Pract 17, 279–287 (2023)
60. Colberg, S. R. et al. Physical Activity/Exercise and Diabetes: A Position Statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 39, 2065–2079 (2016)
61. Jelleyman, C. et al. The effects of high‐intensity interval training on glucose regulation and insulin resistance: a meta‐analysis. Obesity Reviews 16, 942–961 (2015)
62. Moghetti, P. et al. Walking for subjects with type 2 diabetes: A systematic review and joint AMD/SID/SISMES evidence-based practical guideline. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 30, 1882–1898 (2020)
63. Ushula, T. W. et al. Dietary patterns and the risks of metabolic syndrome and insulin resistance among young adults: Evidence from a longitudinal study. Clinical Nutrition 41, 1523–1531 (2022)
64. Li, M. et al. Trends in insulin resistance: insights into mechanisms and therapeutic strategy. Signal Transduct Target Ther 7, 216 (2022)
65. McNaughton, S. A., Mishra, G. D. & Brunner, E. J. Dietary Patterns, Insulin Resistance, and Incidence of Type 2 Diabetes in the Whitehall II Study. Diabetes Care 31, 1343–1348 (2008)
66. Mullur, R., Liu, Y.-Y. & Brent, G. A. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism. Physiol Rev 94, 355–382 (2014)
67. Chang, C. H. et al. Metabolic syndrome is associated with an increased incidence of subclinical hypothyroidism - A Cohort Study. Sci Rep 7, (2017)
68. Choi, Y. M., Kim, M. K., Kwak, M. K., Kim, D. & Hong, E. G. Association between thyroid hormones and insulin resistance indices based on the Korean National Health and Nutrition Examination Survey. Sci Rep 11, (2021)
69. Khatiwada, S., Sah, S. K., Rajendra, K. C., Baral, N. & Lamsal, M. Thyroid dysfunction in metabolic syndrome patients and its relationship with components of metabolic syndrome. Clin Diabetes Endocrinol 2, (2016)
70. Xu, Y. et al. The optimal healthy ranges of thyroid function defined by the risk of cardiovascular disease and mortality: systematic review and individual participant data meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 11, 743–754 (2023)
71. Śmierciak, N. et al. Redefining the Cut-Off Ranges for TSH Based on the Clinical Picture, Results of Neuroimaging and Laboratory Tests in Unsupervised Cluster Analysis as Individualized Diagnosis of Early Schizophrenia. J Pers Med 12, 247 (2022)