Hart

Atherosclerose

Atherosclerose, ook wel aderverkalking genoemd, is een chronisch ontstekingsproces waarbij lipiden en immuun cellen zich geleidelijk ophopen in de vaatwand en atherosclerotische plaques vormen. Deze aandoening ontstaat door een complex samenspel van genetische en leefstijlfactoren, die zowel klinisch als epidemiologisch goed gedocumenteerd zijn.

Voor de berekening van de aderverkalkingscore in Synapse wordt de gangbare SCORE-2-formule [1] (die gebruikmaakt van leeftijd, geslacht, systolische bloeddruk, totaalcholesterol en rookstatus) uitgebreid met andere pro-atherogene factoren. We kijken daarbij naar insulineresistentie, overmatig buikvet, chronische ontsteking, cholesterol, chronische nierinsufficiëntie, lichaamsbeweging, sedentariteit en stress . Door deze extra variabelen mee te nemen, kunnen we een meer holistisch risicoprofiel opstellen en vroegtijdig interventies inzetten.

Score2

SCORE2 [1] (Systematic COronary Risk Evaluation 2) is een gevalideerd risicomodel dat het 10-jaars risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen inschat bij personen van 40 tot 69 jaar oud. SCORE2-OP doet hetzelfde voor personen van 70 tot 89 jaar. Dit model bouwt voort op de oorspronkelijke SCORE-tabel en houdt rekening met leeftijd, geslacht, systolische bloeddruk, totale cholesterol, HDL-cholesterol en rookstatus.

Bij Synapse hanteren we de volgende cut-offs [1]:

Een belangrijke beperking van SCORE2 is dat het risico op atherosclerose slechts over een periode van 10 jaar wordt geschat, terwijl atherosclerose een proces is dat zich over meerdere decennia ontwikkelt en al in de kindertijd kan beginnen. Hierdoor grijpen we vaak te laat in en laten we een grote kans op preventie liggen. Om dit te compenseren, kijkt Synapse ook naar aanvullende parameters die helpen het risico op atherosclerose nauwkeuriger in te schatten.

Triglyceriden / HDL

Omdat de SCORE-2 geen onderscheid maakt tussen totale cholesterol en HDL-cholesterol, hebben we bij Synapse besloten om het ratio cholesterol/HDL op te nemen in de risicoberekening voor atherosclerose. Dit ratio beschrijft de balans tussen atherogene lipoproteïnen en beschermende HDL-partikels. Studies hebben aangetoond dat deze ratio een waardevolle aanvulling [2] is op non-HDL en zo bijdraagt aan een nauwkeurigere inschatting van het atherogene risico [3, 4] .

Bij Synapse hanteren we de volgende cut-offs:

Nierfunctie

Chronische nierinsufficiëntie (CKD) wordt algemeen erkend als een belangrijke risicofactor voor atherosclerose [5], hoewel nog niet volledig duidelijk is in hoeverre deze relatie direct of indirect verloopt. Indirect draagt CKD bij aan het ontstaan van twee van de meest prominente risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerose: lipidenstoornissen en hypertensie.

Via de opstapeling van diverse stoffen die de vaatwand kunnen irriteren zou CKD ook direct bijdragen aan het ontstaan van atherosclerose [5]. Deze metabolieten remmen onder andere de werking van stikstofmonoxidesynthase (NOS), waardoor vasodilatatie afneemt en vaatwandschade versnelt.

Sluimerende ontstekingen

Chronische inflammatie [5] (CI) verwijst naar een chronische, milde activatie van het immuunsysteem die zonder duidelijke infectieuze oorzaak in het lichaam aanwezig is. Deze vorm van ontsteking wordt gekenmerkt door een verhoogde productie van pro- inflammatoire cytokinen, zoals interleukine-6 (IL-6), tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en C- reactief proteïne (CRP).

Onderzoek heeft aangetoond dat CI een cruciale rol speelt bij het ontstaan en de progressie van atherosclerose [7] . Ontstekingsmediatoren bevorderen de dysfunctie van het endotheel, stimuleren de ophoping van immuun cellen in de vaatwand en dragen bij aan de instabiliteit van atherosclerotische plaques. Dit verhoogt het risico op cardiovasculaire complicaties zoals hartinfarct en beroerte.

Insulinegevoeligheid

Insulinegevoeligheid [8] is een cruciale determinant van de glucosehomeostase en metabole regulatie. Een afname in insulinegevoeligheid (insulineresistentie) leidt tot een compensatoire hyperinsulinemie door de β-cellen van de pancreas om euglycemie te handhaven. Dit proces bevindt zich op een continuüm van insulineresistentie naar prediabetes en uiteindelijk diabetes type 2, waarbij progressieve β-celdisfunctie resulteert in hyperglycemie en een verhoogd cardiovasculair risico.

Insulineresistentie is een sterk geassocieerde risicofactor voor atherosclerose en cardiovasculaire pathologieën [9, 10, 11] , door de combinatie van metabole ontregeling en secundaire dyslipidemie met endotheeldisfunctie, pro-inflammatoire activatie en versnelde arteriële verkalking tot gevolg.

Beweging

Regelmatige fysieke activiteit heeft een beschermend effect op de bloedvaten doordat het de systemische inflammatie verlaagt, de endotheel functie verbetert en zo de atherosclerotische progressie vermindert [12, 13] . Epidemiologische studies tonen een inverse dosis-responsrelatie tussen de hoeveelheid fysieke activiteit en het cardiovasculaire risico [14].

Sedentariteit

Zitten wordt vaak het "nieuwe roken" genoemd en geldt als een onafhankelijke risicofactor voor atherosclerose. Inactiviteit leidt tot een verhoogde expressie van vasculaire NADPH-oxidase, wat resulteert in een grotere productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) [15]. Deze extra oxidatieve stress verslechtert de endotheel dysfunctie en bevordert de atherosclerotische processen [13].

Stress

Chronische stress is een belangrijke leefstijlfactor die bijdraagt aan zowel het ontstaan als de progressie van atherosclerose [13]. Een plausibele verklaring hiervoor is dat stress het endotheel beschadigt, wat leidt tot de activatie van macrofagen en de vorming van schuimcellen. Zo worden atherosclerotische plaques in gang gezet en verder ontwikkeld. Daarbij spelen ontsteking, cel signalering, lipidenmetabolisme en endotheel functie een cruciale rol [16, 17] .

Buikomtrek

Een verhoogde hoeveelheid abdominaal vet is nauw verbonden met een verhoogd risico op atherosclerose. Overmatige vetophoping beïnvloedt verschillende risicofactoren, zoals bloeddruk, glucosespiegels, en het lipidenmetabolisme, en draagt bij aan systemische ontsteking. Adipocyten scheiden bovendien adipokines uit die de werking van endotheelcellen, arteriële gladde spiercellen en macrofagen in de vaatwand direct kunnen verstoren en zo verder bijdragen aan het ontstaan van atherosclerose [18, 19] .

Chronische inflammatie

Ontsteking (inflammatie) is een natuurlijke afweerreactie van het lichaam tegen beschadiging of infectie. Bij acute inflammatie zien we een tijdelijke toename van pro- inflammatorie activiteit waardoor het immuunsysteem kortdurend geactiveerd om de schadelijke prikkel uit te schakelen. Nadat er herstel optreedt, komt het immuun systeem weer tot rust.

Bij chronische laaggradige inflammatie daarentegen blijft het immuunsysteem langdurig onder het oppervlakte actief. Dit kan niet alleen leiden tot aanhoudende weefselschade, maar ook tot verstoringen in de stofwisseling en hormonale balans. Op termijn vergroot deze sluimerende ontstekingsreactie het risico op een breed scala aan aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten, diabetes, leververvetting, neurodegeneratieve ziekten en zelfs sommige vormen van kanker.

Hoe chronisch laaggradige inflammatie meten?

De meest bekende en gevoelige parameter voor het aantonen van een ontstekingsreactie is C-reactive proteïne (CRP). Ondanks dat dit acuut fase eiwit dat een goede eerste indicatie geeft, is de test op zichzelf te weinig specifiek om het risico op chronische, laaggradige inflammatie nauwkeurig te bepalen.

Als aanvulling op CRP kijkt Synapse daarom ook naar:

• Geaggregeerde scores die rekening houden met de onderverdeling van witte bloedcellen, bloedplaatjes en andere inflammatoire merkers
• Individuele biomarkers, zoals ferritine en urinezuur, om een completer beeld te krijgen van de ontstekingsstatus
• Leefstijlfactoren zoals ongezonde voeding, sedentariteit en andere omgevingsfactoren, die aan de basis liggen van het ontstaan en in stand houden van chronische ontsteking

Geaggregeerde scores

Omdat er in de literatuur geen consensus is over welke geaggregeerde biomerker de hoogste validiteit heeft voor het inschatten van chronische inflammatie maakt Synapse bij de score berekening gebruik van de drie meest uitvoerig beschreven scores.

INFLA score

Chronische laaggradige inflammatie is een belangrijke risicofactor voor cardio metabole aandoeningen en kan in een vroeg stadium worden opgespoord met de Low-Grade Inflammation Score (INFLA-score) [20, 21, 22] .

De INFLA-score is een samengesteld meetinstrument dat vier componenten integreert:

• hs-CRP
• leukocyten
• bloedplaatjes
• granulocyt-lymfocytverhouding (som van neutrofielen, eosinofielen en basofielen)

Elke biomerker wordt in klassen ingedeeld aan de hand van decielen:

• Waarden in de hoogste decielen (7e–10e) krijgen een score van +1 tot +4.
• Waarden in de middelste decielen (5e–6e) krijgen een score van 0.
• Waarden in de laagste decielen (1e–4e) krijgen een score van -4 tot -1.

Door de scores van alle vier componenten op te tellen, ontstaat een totale INFLA-score die kan variëren van -16 tot +16. Een hogere score duidt op meer laaggradige ontsteking en een verhoogd risico op toekomstige cardio metabole problemen. Het routinematig bepalen van de INFLA-score bij volwassenen zonder bestaande cardio metabole aandoeningen kan bijdragen aan tijdige interventie en preventie van cardio metabole pathologie [22].

De cut-offs die we bij Synapse hanteren zijn:

Systemic inflammation index

De Systemic Inflammation Index (SII) [23, 24, 25] is een andere in de literatuur veel bestudeerde biomerker voor chronische inflammatie, die bovendien correleert met zowel totale als cardiovasculaire sterfte. Deze index wordt berekend met de volgende formule:

Hier staat P voor de perifere bloedplaatjestelling (10³/μL), N voor de neutrofielenconcentratie (%) en L voor de lymfocytenconcentratie (%). Een lagere SII-score duidt op een lager niveau van chronische inflammatie, waardoor de SII als bruikbare biomerker kan dienen voor het inschatten van het subklinische cardiovasculaire risico.

Er is geen concensus over de exacte afkapwaarden voor de SII. Bij Synapse is gekozen om de volgende cut-offs te hanteren:

Systemic inflammation response index

De Systemic inflammation response index (SIRI) [24, 26] is een derde geaggregeerde score die als biomarker kan worden ingezet bij de screening naar chronische inflammatie. Deze index vertoont, net als de INFLA-score en de SII, een correlatie met zowel totale als cardiovasculaire sterfte. De SIRI wordt berekend met de volgende formule:

Hier staat N voor de neutrofielenconcentratie, M voor de monocytconcentratie en L voor de lymfocytenconcentratie. Om de juiste eenheden te bekomen, berekent Synapse

Een hogere SIRI-score duidt op een hogere sluimerende ontstekingsactiviteit en een verhoogd cardiovasculair risico. Er is geen concensus over de exacte afkapwaarden voor de SIRI. Synapse heeft gekozen voor de volgende cut-offs:

Individuele biomerkers

Vanwege het cruciale belang van chronische laaggradige inflammatie (CLI) bij de ontwikkeling van diverse chronische aandoeningen en het ontbreken van consensus over de meest valide geaggregeerde ontstekingsscores, heeft Synapse ervoor gekozen om naast de eerdergenoemde indices ook individuele inflammatoire biomerkers te evalueren.

hsCRP

C-reactive proteïne (CRP) [27, 28, 29, 30, 31] is een acute-fase reactant dat in de lever wordt geproduceerd als reactie op inflammatie. De high-sensitivity-variant (hs-CRP) is een goed beschreven biomerker met een hoge sensitiviteit voor chronische, laaggradige ontsteking op te sporen. High sensitive verwijst naar de veel lagere ondergrens (<0,6 mg/L) in vergelijking met de meeste standaard CRP-bepalingen (<6 mg/L). Een verhoogde hs-CRP-waarde wordt in talrijke studies gerelateerd aan een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen [32, 33, 34] . Doorgaans worden de volgende risicocategorieën voor chronische inflammatie en cardiovasculaire ziekte gehanteerd:

Ferritine

Ferritine [35, 36, 37, 38] is een eiwit dat verantwoordelijk is voor de opslag van ijzer en bovendien fungeert als een acute-fase reactant doordat de concentratie stijgt bij inflammatie. Verschillende studies suggereren dat ferritine een rol kan spelen bij het aantonen van chronische laaggradige inflammatie en beargumenteren dat het als een prognostische biomarker kan dienen.

De cut-off waardes van ferritine die we bij Synapse hanteren zijn:

Urinezuur

Urinezuur is een eindproduct van de purinestofwisseling en een bekende risicofactor voor atherosclerose en cardiovasculaire pathologie [39]. Daarnaast wordt hyperurikemie in verband gebracht met chronische ontsteking [40].

Verhoogde urinezuurwaarden kunnen onder andere oxidatieve stress en endotheel dysfunctie bevorderen, wat bijdraagt aan persisterende ontsteking en atherogenese. Hierdoor kan het meten van urinezuur helpen bij het inschatten van zowel cardiovasculair risico als chronische laaggradige ontsteking.

Levensstijl factoren

Synapse brengt niet alleen de huidige ontstekingsstatus in kaart, maar houdt ook rekening met hoe levensstijlfactoren het toekomstige risico op chronische inflammatie beïnvloeden. Op basis van de literatuur zijn meerdere goed gedocumenteerde determinanten geselecteerd: Roken, ongezonde voeding en alcoholgebruik. Deze factoren dragen in belangrijke mate bij aan zowel het ontstaan als het in stand houden van laaggradige ontstekingsprocessen.

Roken

Roken [41, 42] is een van de meest uitgesproken risicofactoren voor chronische inflammatie en cardiovasculaire ziekte. Tijdens het roken komen toxische verbindingen, waaronder vrije radicalen, in de bloedbaan terecht, wat leidt tot oxidatieve stress en activatie van immuun cellen.

Deze processen stimuleren de productie van pro-inflammatoire cytokinen en veroorzaken een persisterende ontstekingsreactie die de vaatwand beschadigt en de atherosclerotische processen versnelt.

Inflammatoire voeding

Voeding [43, 44] speelt een grote rol bij chronische inflammatie, vooral wanneer er te veel geraffineerde koolhydraten, bewerkte producten en te weinig vezels worden geconsumeerd. Deze patronen verstoren de darmflora, bevorderen insulineresistentie en verhogen pro-inflammatoire cytokinen.

Binnen Synapse verstaan we onder "inflammatoire voeding" een eetpatroon dat rijk is aan ongezonde vetten, geraffineerde suikers en bewerkte voeding, en arm aan vezels.

Alcohol

Chronisch of overmatig alcoholgebruik [45, 46] kan leverschade veroorzaken en de darmwanddoorlaatbaarheid verhogen, waardoor bacteriële endotoxinen gemakkelijker in de bloedbaan terechtkomen. Dit leidt tot een voortdurende productie van pro-inflammatoiremediatoren en bevordert oxidatieve stress in verschillende organen, wat bijdraagt aan het ontstaan en in stand houden van chronische inflammatie.

Slaap

Een verstoorde slaap kan leiden tot een verhoging van systemische ontstekingsmarkers [47, 48] . Bij een slechte nachtrust raakt de normale resolutie van ontstekingsprocessen uit balans, omdat belangrijke moleculen die het herstel bevorderen (onder meer resolvines) langdurig verlaagd blijven. Hierdoor kan een sluimerende ontsteking ontstaan die het risico op diverse immunologisch gemedieerde aandoeningen vergroot.

Bloeddruk

Een verhoogde bloeddruk [49] is een van de belangrijkste risicofactoren voor cardiovasculaire aandoeningen. Al bij licht verhoogde waarden kan er schade ontstaan aan de vaatwand, wat op termijn leidt tot structurele veranderingen, endotheel disfunctie en progressieve atherosclerose.

>Nierfunctie

Een verminderde nierfunctie [51] is een belangrijke, vaak onderschatte risicofactor voor hart- en vaatziekten. Nierinsufficiëntie gaat gepaard met een opstapeling van afvalstoffen, een ontregelde vocht- en elektrolytenbalans, en hormonale veranderingen die kunnen bijdragen aan hypertensie, chronische inflammatie en atherosclerose. Synapse beoordeelt de nierfunctie op basis van de CKD-EPI [52].

Cholesterol

Hypercholesterolemie is een welbekende en goed gedocumenteerde risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen, omdat het direct bijdraagt aan de ontwikkeling van atherosclerose.

Om de interpretatie voor patiënten te vergemakkelijken, maakt Synapse gebruik van één samengestelde cholesterolscore waarin meerdere relevante parameters worden geïntegreerd. Deze omvatten non-HDL-cholesterol, HDL-cholesterol, de totaalcholesterol/HDL-ratio, apoB en Lp(a).

Non HDL cholesterol

Cholesterol is een vetstof die wordt geproduceerd in de lever en vervolgens in het bloed wordt getransporteerd via diverse lipoproteïnen. Omdat de atherogene lipoproteïnen niet alleen LDL omvatten, maar ook IDL en VLDL, biedt non-HDL-cholesterol een meer nauwkeurige schatting van het atherogene lipidenprofiel dan LDL alleen [53].

Bij Synapse is gekozen om de volgende cut-offs te hanteren [54]:

Apolipoproteïne B

Recent onderzoek wijst uit dat apolipoproteïne B (ApoB) een nog betere indicatie geeft van het atherosclerotische risico dan non-HDL-cholesterol [54]. Non-HDL meet de totale hoeveelheid cholesterol in de atherogene lip oproteïnen. ApoB is een eiwit dat op de oppervlakken van alle atherogene deeltjes aanwezig is (zoals LDL, VLDL, IDL en lipoproteïne(a)). Omdat elk deeltje precies één ApoB-molecuul bevat, geeft een meting van ApoB het aantal atherogene partikels weer. Dit is klinisch relevant omdat een hogere partikelconcentratie, ongeacht het cholesterolgehalte, gepaard gaat met een groter risico op atherosclerose.

Bij Synapse is gekozen om de volgende cut-offs te hanteren [55]:

HDL cholesterol

High-density lipoproteïne (HDL) wordt in de literatuur beschreven als een beschermende factor tegen cardiovasculaire aandoeningen [54], omdat het een cruciale rol speelt in het recycleren van cholesterol vanuit perifere weefsels naar de lever. Over het algemeen wordt een hoger HDL-gehalte geassocieerd met een lager cardiovasculair risico. Hoewel exacte afkapwaarden kunnen variëren per richtlijn, geldt doorgaans [56]:

Cholesterol / HDL

De totaalcholesterol/HDL-ratio (TC/HDL) [3, 4] is een waardevolle indicator voor het inschatten van het cardiovasculaire risico [57]. Een hogere ratio duidt op een groter aandeel atherogene lipoproteïnen ten opzichte van beschermende HDL-deeltjes. Studies hebben aangetoond dat deze ratio een waardevolle aanvulling [2] is op non-HDL en zo bijdraagt aan een nauwkeurigere inschatting van het atherogene risico [3, 4] .

Bij Synapse hanteren we de volgende cut-offs [3, 58] :

Lp(a)

Lipoproteïne(a) [Lp(a)] is een lipoproteïndeeltje dat zowel apoB100 als apolipoproteïne(a) bevat en wordt voor 70–90% genetisch bepaald. Verhoogde Lp(a)-niveaus vormen een onafhankelijke en causale risicofactor voor atherosclerotische hart- en vaatziekten, vooral omdat ze atherogenese, inflammatie en trombose kunnen bevorderen. Anders dan LDL- cholesterol en apoB, blijft een hoge Lp(a)-concentratie het risico op cardiovasculaire aandoeningen verhogen, zelfs wanneer LDL en apoB verlaagd zijn [59].

Hoewel onderzoek uit bijvoorbeeld de UK Biobank [60] laat zien dat een Lp(a)-waarde boven 30 mg/dL al geassocieerd is met een toegenomen cardiovasculair risico, ontbreken er tot op heden universeel gestandaardiseerde meetmethoden en richtlijnen voor zowel diagnose als behandeling [61]. Synapse neemt Lp(a) daarom apart mee in de cholesterolscore, zodat mensen met een verhoogde Lp(a)-waarde tijdig geïdentificeerd en opgevolgd kunnen worden.

Bij Synapse hanteren we de volgende cut-offs [60]:

Triglyceriden

Triglyceriden zijn vetmoleculen die in het lichaam als energiebron dienen en vooral in vetweefsel worden opgeslagen. Een verhoogd gehalte wordt gezien als een merker van metabole ontregeling en kan bijdragen aan een hoger cardiovasculair risico [54, 62] .

Triglyceriden

Er bestaat discussie over de vraag of triglyceriden zelf atherogeen zijn [62], of enkel indirect bijdragen aan het atherogene risico. Wel is duidelijk dat ze samengaan met metabole verstoringen die bijdrage aan een ongunstige balans van atherogene lipoproteïnen, waardoor ze een nuttige biomerker vormen voor het inschatten van het cardiovasculaire risico.

De precieze drempelwaarde voor "gezonde" triglyceriden is eveneens onderwerp van debat. Hoewel veel richtlijnen [63] 150 mg/dL hanteren, suggereren sommige studies dat al boven de 90 mg/dL een verhoogd risico kan optreden [64]. Afgaande op recente medische literatuur is bij Synapse kozen om de volgende cut-off waarden te hanteren:

Triglyceriden / HDL

De verhouding tussen triglyceriden en HDL-cholesterol (Trig/HDL) krijgt steeds meer erkenning als onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire aandoeningen [65]. Een hoge Trig/HDL-ratio duidt doorgaans op een ongunstig lipidenprofiel en kan samengaan met insulineresistentie [66], wat het risico op atherosclerose verhoogt.

Afgaande op recente medische literatuur is bij Synapse kozen om de volgende cut-off waarden te hanteren:

Referenties

1. SCORE2 risk prediction algorithms: New models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe. Eur Heart J 42, 2439–2454 (2021).
2. Quispe, R. et al. Total cholesterol/HDL-cholesterol ratio discordance with LDL- cholesterol and non-HDL-cholesterol and incidence of atherosclerotic cardiovascular disease in primary prevention: The ARIC study. Eur J Prev Cardiol 27, 1597–1605 (2020).
3. Zhou, D., Liu, X., Lo, K., Huang, Y. & Feng, Y. The effect of total cholesterol/high-density lipoprotein cholesterol ratio on mortality risk in the general population. Front Endocrinol (Lausanne) 13, (2022).
4. Xiao, B. et al. A non-linear connection between the total cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol ratio and stroke risk: a retrospective cohort study from the China Health and Retirement Longitudinal Study. Eur J Med Res 29, (2024).
5. Mathew, R. O. et al. Diagnosis and management of atherosclerotic cardiovascular disease in chronic kidney disease: a review. Kidney International vol. 91 797–807 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.09.049 (2017).
6. Furman, D. et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med 25, 1822–1832 (2019).
7. Ye, Z. et al. Systemic immune-inflammation index as a potential biomarker of cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Cardiovascular Medicine vol. 9 Preprint at https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.933913 (2022).
8. James, D. E., Stöckli, J. & Birnbaum, M. J. The aetiology and molecular landscape of insulin resistance. Nat Rev Mol Cell Biol 22, 751–771 (2021).
9. Lee, J. H., Jeon, S., Joung, B., Lee, H. S. & Kwon, Y. J. Associations of Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance Trajectories with Cardiovascular Disease Incidence and Mortality. Arterioscler Thromb Vasc Biol 43, 1719–1728 (2023).
10. Zhang, Y. et al. Associations of non-insulin-based insulin resistance indices with presence and extent of multi-territorial atherosclerosis: A cross-sectional study. J Clin Lipidol (2024) doi:10.1016/j.jacl.2024.09.011.
11. Scott, D. A., Ponir, C., Shapiro, M. D. & Chevli, P. A. Associations between insulin resistance indices and subclinical atherosclerosis: A contemporary review. American Journal of Preventive Cardiology vol. 18 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.ajpc.2024.100676 (2024).
12. Palmefors, H., DuttaRoy, S., Rundqvist, B. & Börjesson, M. The effect of physical activity or exercise on key biomarkers in atherosclerosis – A systematic review. Atherosclerosis 235, 150–161 (2014).
13. Schmidt-Trucksäss, A., Lichtenstein, A. H. & von Känel, R. Lifestyle factors as determinants of atherosclerotic cardiovascular health. Atherosclerosis 395, 117577 (2024).
14. Kazemi, A. et al. Leisure-time and occupational physical activity and risk of cardiovascular disease incidence: a systematic-review and dose-response meta- analysis of prospective cohort studies. International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity vol. 21 Preprint at https://doi.org/10.1186/s12966-024-01593-8 (2024).
15. Laufs, U. et al. Physical inactivity increases oxidative stress, endothelial dysfunction, and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25, 809–814 (2005).
16. Gao, S. et al. Recent Progress of Chronic Stress in the Development of Atherosclerosis. Oxidative Medicine and Cellular Longevity vol. 2022 Preprint at https://doi.org/10.1155/2022/4121173 (2022).
17. Yao, B. C. et al. Chronic stress: a critical risk factor for atherosclerosis. Journal of International Medical Research vol. 47 1429–1440 Preprint at https://doi.org/10.1177/0300060519826820 (2019).
18. Fantuzzi, G. & Mazzone, T. Adipose tissue and atherosclerosis: Exploring the connection. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology vol. 27 996–1003 Preprint at https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.106.131755 (2007).
19. Neeland, I. J. et al. Visceral and ectopic fat, atherosclerosis, and cardiometabolic disease: a position statement. Lancet Diabetes Endocrinol 7, 715–725 (2019).
20. Bonaccio, M. et al. A score of low-grade inflammation and risk of mortality: Prospective findings from the moli-sani study. Haematologica 101, 1434–1441 (2016).
21. Liu, S. & Gu, Y. INFLA score: a novel inflammatory marker for assessing cardiometabolic disease risk in obese individuals. Diabetology and Metabolic Syndrome 16, (2024).
22. Cheng, W., Du, Z. & Lu, B. Chronic low-grade inflammation associated with higher risk and earlier onset of cardiometabolic multimorbidity in middle-aged and older adults: a population-based cohort study. Sci Rep 14, 22635 (2024).
23. Ye, Z. et al. Systemic immune-inflammation index as a potential biomarker of cardiovascular diseases: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Cardiovascular Medicine vol. 9 Preprint at https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.933913 (2022).
24. Xia, Y. et al. Systemic Immune Inflammation Index (SII), System Inflammation Response Index (SIRI) and Risk of All-Cause Mortality and Cardiovascular Mortality: A 20-Year Follow-Up Cohort Study of 42,875 US Adults. J Clin Med 12, (2023).
25. Wang, H., Nie, H., Bu, G., Tong, X. & Bai, X. Systemic immune-inflammation index (SII) and the risk of all-cause, cardiovascular, and cardio-cerebrovascular mortality in the general population. Eur J Med Res 28, (2023).
26. Kong, F. et al. System inflammation response index: a novel inflammatory indicator to predict all-cause and cardiovascular disease mortality in the obese population. Diabetol Metab Syndr 15, (2023).
27. Sengelov, M. et al. Preventive Cardiology-Risk Factors and Prevention. https://academic.oup.com/eurheartj/article/45/Supplement_1/ehae666.2773/7835246.
28. Banait, T., Wanjari, A., Danade, V., Banait, S. & Jain, J. Role of High-Sensitivity C- reactive Protein (Hs-CRP) in Non-communicable Diseases: A Review. Cureus (2022) doi:10.7759/cureus.30225.
29. Ridker, P. M. High-sensitivity C-reactive protein and cardiovascular risk: rationale for screening and primary prevention. Am J Cardiol 92, 17–22 (2003).
30. Amezcua-Castillo, E. et al. C-Reactive Protein: The Quintessential Marker of Systemic Inflammation in Coronary Artery Disease—Advancing toward Precision Medicine. Biomedicines vol. 11 Preprint at https://doi.org/10.3390/biomedicines11092444 (2023).
31. Musunuru, K. et al. The use of high-sensitivity assays for C-reactive protein in clinical practice. Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine vol. 5 621–635 Preprint at https://doi.org/10.1038/ncpcardio1322 (2008).
32. Ridker, P. M. C-Reactive Protein. Circulation 108, (2003).
33. Pearson, T. A. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: Application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the centers for disease control and prevention and the American Heart Association. Circulation vol. 107 499–511 Preprint at https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000052939.59093.45 (2003).
34. Wilson Jennifer Robinson, P. W. et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the. 11, (2013).
35. Kell, D. B. & Pretorius, E. Serum ferritin is an important inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage product from damaged cells. Metallomics vol. 6 748–773 Preprint at https://doi.org/10.1039/c3mt00347g (2014).
36. Kernan, K. F. & Carcillo, J. A. Hyperferritinemia and inflammation. Int Immunol 29, 401–409 (2017).
37. Wang, W., Knovich, M. A., Coffman, L. G., Torti, F. M. & Torti, S. V. Serum ferritin: Past, present and future. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects vol. 1800 760– 769 Preprint at https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2010.03.011 (2010).
38. Khan, A., Khan, W. M., Ayub, M., Humayun, M. & Haroon, M. Ferritin Is a Marker of Inflammation rather than Iron Deficiency in Overweight and Obese People. J Obes 2016, (2016).
39. Kimura, Y., Tsukui, D. & Kono, H. Uric acid in inflammation and the pathogenesis of atherosclerosis. International Journal of Molecular Sciences vol. 22 Preprint at https://doi.org/10.3390/ijms222212394 (2021).
40. Spiga, R. et al. Uric Acid Is Associated With Inflammatory Biomarkers and Induces Inflammation Via Activating the NF-κB Signaling Pathway in HepG2 Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 37, 1241–1249 (2017).
41. Elisia, I. et al. The effect of smoking on chronic inflammation, immune function and blood cell composition. Sci Rep 10, (2020).
42. Derella, C. C. et al. Smoking cessation reduces systemic inflammation and circulating endothelin-1. Sci Rep 11, (2021).
43. Koelman, L., Egea Rodrigues, C. & Aleksandrova, K. Effects of Dietary Patterns on Biomarkers of Inflammation and Immune Responses: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Advances in Nutrition vol. 13 101–115 Preprint at https://doi.org/10.1093/advances/nmab086 (2022).
44. Dias, J. A. et al. A high quality diet is associated with reduced systemic inflammation in middle-aged individuals. Atherosclerosis 238, 38–44 (2015).
45. González-Reimers, E., Santolaria-Fernández, F., Martín-González, M. C., Fernández- Rodríguez, C. M. & Quintero-Platt, G. Alcoholism: A systemic proinflammatory condition. World Journal of Gastroenterology vol. 20 14660–14671 Preprint at https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i40.14660 (2014).
46. Adams, C., Conigrave, J. H., Lewohl, J., Haber, P. & Morley, K. C. Alcohol use disorder and circulating cytokines: A systematic review and meta-analysis. Brain Behav Immun 89, 501–512 (2020).
47. Irwin, M. R., Olmstead, R. & Carroll, J. E. Sleep Disturbance, Sleep Duration, and Inflammation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cohort Studies and Experimental Sleep Deprivation. Biol Psychiatry 80, 40–52 (2016).
48. Engert, L. C., Mullington, J. M. & Haack, M. Prolonged experimental sleep disturbance affects the inflammatory resolution pathways in healthy humans. Brain Behav Immun 113, 12–20 (2023).
49. Williams, B. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for themanagement of arterial hypertension. European Heart Journal vol. 39 3021–3104 Preprint at https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy339 (2018).
50. Whelton, P. K. et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 71, e127–e248 (2018).
51. Jankowski, J., Floege, J., Fliser, D., Böhm, M. & Marx, N. Cardiovascular Disease in Chronic Kidney Disease Pathophysiological Insights and Therapeutic Options. Circulation vol. 143 1157–1172 Preprint at https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686 (2021).
52. Levey, A. S. et al. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 150, 604 (2009).
53. Jung, E., Kong, S. Y., Ro, Y. S., Ryu, H. H. & Shin, S. Do. Serum Cholesterol Levels and Risk of Cardiovascular Death: A Systematic Review and a Dose-Response Meta- Analysis of Prospective Cohort Studies. International Journal of Environmental Research and Public Health vol. 19 Preprint at https://doi.org/10.3390/ijerph19148272 (2022).
54. Mach, F. et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 41, 111–188 (2020).
55. Glavinovic, T. et al. Physiological Bases for the Superiority of Apolipoprotein B Over Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Non–HighDensity Lipoprotein Cholesterol as a Marker of Cardiovascular Risk. J Am Heart Assoc 11, (2022).
56. Stone, N. J. et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults. J Am Coll Cardiol 63, 2889–2934 (2014).
57. Chen, Y. et al. Triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio and cardiovascular events in the general population: A systematic review and meta-analysis of cohort studies. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 32, 318–329 (2022).
58. Calling, S., Johansson, S. E., Wolff, M., Sundquist, J. & Sundquist, K. The ratio of total cholesterol to high density lipoprotein cholesterol and myocardial infarction in Women’s health in the Lund area (WHILA): A 17-year follow-up cohort study. BMC Cardiovasc Disord 19, (2019).
59. Bhatia, H. S. et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation 151, 312–321 (2025).
60. Kronenberg, F. et al. Frequent questions and responses on the 2022 lipoprotein(a) consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Atherosclerosis 374, 107–120 (2023).
61. Reyes-Soffer, G. et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol 42, (2022).
62. Miller, M. et al. Triglycerides and cardiovascular disease: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 123, 2292–2333 (2011).
63. Visseren, F. et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal vol. 42 3227–3337 Preprint at https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484 (2021).
64. Tikhonoff, V. et al. PROGNOSTIC VALUE AND RELATIVE CUT-OFFS OF TRIGLYCERIDES PREDICTING CARDIOVASCULAR OUTCOME IN A LARGE REGIONAL-BASED ITALIAN DATABASE. Preprint at https://doi.org/10.1101/2023.06.23.23291840 (2023).
65. Chen, Y. et al. Triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratio and cardiovascular events in the general population: A systematic review and meta- analysis of cohort studies. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 32, 318–329 (2022).
66. Baneu, P. et al. The Triglyceride/HDL Ratio as a Surrogate Biomarker for Insulin Resistance. Biomedicines 12, 1493 (2024)